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Auf dem College waren Brenda, Elise, Annie und Cynthia die besten Freundinnen. Im Laufe der Jahre haben sie sich aus den Augen verloren und treffen sich erst 25 Jahre später wieder – bei der Beerdigung von Cynthia, die nach ihrer Scheidung von einem Finanztycoon in New York Selbstmord begangen hat. Als sie sich erzählen, wie ihr Leben seit dem College verlaufen ist, stellen sie fest, dass sie eines gemeinsam haben: Sie wurden alle von ihren Männern, die dank ihrer Hilfe Karriere gemacht haben, gegen jüngere Frauen ausgetauscht und mit diesen betrogen.

Das Ehepaar Scott und Kate Johansen verliert den College-Fund ihrer Tochter Alex. Gemeinsam mit ihrem Nachbarn Frank eröffnen sie in ihrem Keller ein illegales Casino, um das Geld ihrer Tochter zurückzugewinnen und ihr ein Studium doch noch zu ermöglichen.

Scott hielt Mieke, seine Briefbekanntschaft aus Berlin, immer für einen Kerl. Doch kurz nachdem er „ihn“ übelst beleidigt hat, muss er feststellen, dass Mieke die Frau seiner Träume ist. Dumm nur, dass sie jetzt auf keine E-Mail mehr antworten will. Also macht sich Scott kurzerhand mit seinem Kumpel Cooper und den Zwillingen Jenny und Jamie auf nach Europa.

Durch einen traurigen Umstand lernen sich der weiße Milliardär Edward Cole und der afroamerikanische Automechaniker Carter Chambers kennen. Beide haben Krebs und liegen im selben Zimmer eines Krankenhauses. Als sich herausstellt, dass sowohl Cole als auch Chambers nach der Prognose der Ärzte nur noch wenige Monate zu leben haben, versuchen beide, der restlichen Zeit das Maximale abzutrotzen. Eine Liste mit Dingen, die sie vor dem nahen Tod unbedingt noch erledigen wolle, soll ihnen dabei helfen, der erschreckenden Tatsache ins Auge zu blicken. Dank der finanziellen Möglichkeiten Coles setzen die Männer ihre Planung auch gegen private Widerstände in die Tat um. Bei ihrer Reise rund um die Welt lernen sich Cole und Chambers immer besser kennen und entwickeln ein Gespür für die wahren Wünsche des anderen, die sie unterstützen wollen.

Als Smiler Grogan aus dem Gefängnis frei kommt, hat er nur ein Ziel: 350.000 $ finden, die er vor 15 Jahren in einem Nationalpark versteckt hat, finden. Doch unterwegs verunglückt er. In seinen letzten Atemzügen teilt er den 8 Zeugen des Unfalls mit, wo sie das Geld finden können - der Beginn einer abenteuerlichen Schatzsuche.

Der ehemalige Schriftsteller Ben muss den Tod seines Kindes verarbeiten, macht eine nervenaufreibende Scheidung durch und beschließt aus Geldsorgen, sich per Crashkurs zu einer Pflegekraft ausbilden zu lassen. Kurz darauf wird ihm mit dem erst 18 Jahre alten Trevor der erste Patient zugeteilt. Trevor leidet an Muskeldystrophie, sitzt deshalb im Rollstuhl und verbringt seinen Alltag mit starrer Routine – macht seine Immobilität aber mit einem großen Mundwerk wett. Schnell werden der junge Mann und sein neuer Betreuer ein ungleiches Team – und nachdem Trevors Mutter Elsa widerwillig zustimmte, brechen Trevor und Ben zu einem abenteuerlichen Trip auf: zu den langweiligsten Attraktionen der USA, darunter das größte (ausgestopfte) Rind der Welt. Unterwegs gabeln sie die vorlaute Ausreißerin Dot und die werdende Mutter Peaches auf.